前言

駱清銘院士和龔輝教授帶領(lǐng)MOST團(tuán)隊(duì)發(fā)明的顯微光學(xué)切片斷層成像系列技術(shù)（MOST/fMOST）作為介觀尺度最精準(zhǔn)的三維完整器官成像技術(shù)，已在神經(jīng)機(jī)制、腦疾病、心腦血管疾病以及藥理毒理等科學(xué)前沿領(lǐng)域研究中發(fā)揮重要作用，并帶動(dòng)了相關(guān)標(biāo)記技術(shù)和大數(shù)據(jù)處理和解析技術(shù)的發(fā)展。

以下內(nèi)容轉(zhuǎn)載自Aging&Related Disease公眾號(hào)：

文章題目：Berberine Protects Cerebral Vessels and Alleviates Diabetic Encephalopathy by Inhibiting the Production of δ-Valerobetaine in the Gut Microbiota

發(fā)表時(shí)間：2025年4月30日

發(fā)表期刊：Engineering

研究團(tuán)隊(duì)：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所王琰/蔣建東/王曉良團(tuán)隊(duì)

糖尿病性腦?。―E）是一種由糖尿病引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常的腦病。糖尿病患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)比非糖尿病患者高約73%，尤其是2型糖尿病的中年患者。DE與記憶喪失和學(xué)習(xí)功能障礙等臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，其發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，尚未完全闡明。其中，高血糖等因素可引起腦血管炎癥，可能的損傷機(jī)制與半乳糖凝集素-3（ Gal-3）、Toll樣受體-4（TLR-4）和核因子κB（NF-κB）的激活密切相關(guān)，導(dǎo)致腦血管壁受損、內(nèi)皮細(xì)胞壞死，以及隨后出現(xiàn)嚴(yán)重的病理損傷（包括腦血管數(shù)量減少）。因此，通過靶向TLR-4和NF-κB來中斷炎癥通路可能會(huì)部分恢復(fù)腦血管生理并改善腦功能。

研究表明，腸道微生物群及其代謝物起著至關(guān)重要的作用，特別是在治療神經(jīng)和精神疾病方面。近年來，靶向“腸-腦軸”已成為新藥開發(fā)的重要方法。δ-Valerobetaine （δ-VB）是近年來發(fā)現(xiàn)的腸道菌群代謝產(chǎn)物，可穿過 BBB 并導(dǎo)致與年齡相關(guān)的認(rèn)知記憶下降和認(rèn)知功能障礙。研究表明，δ-VB可能會(huì)直接破壞大腦微環(huán)境，但詳細(xì)機(jī)制尚不清楚。因此，調(diào)節(jié)腸道微生物群可能是治療DE的潛在策略。確定可能與DE相關(guān)的腸道微生物群及其代謝物的特征對(duì)于發(fā)現(xiàn)治療這種疾病的藥物具有巨大潛力。

小檗堿（BBR）是一種從傳統(tǒng)中草藥黃連中提取的異喹啉生物堿。自2004年以來，作者團(tuán)隊(duì)以及其他團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)BBR是臨床上治療高脂血癥和2型糖尿病的一種安全有效的藥物 。

2025年4月30日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所王琰/蔣建東/王曉良團(tuán)隊(duì)在Engineering（IF=10.1）上發(fā)表了題為“Berberine Protects Cerebral Vessels and Alleviates Diabetic Encephalopathy by Inhibiting the Production of δ-Valerobetaine in the Gut Microbiota”的研究論文。研究表明，BBR 在很大程度上改善了大腦中的血管，并通過抑制腸道微生物群中 δ-VB 的產(chǎn)生，從而中斷血管內(nèi)皮細(xì)胞中的TLR-4/MyD88/NF-κB炎癥途徑，進(jìn)而緩解DE。鑒于目前臨床上難以有效保護(hù)腦血管免受高血糖誘導(dǎo)的炎癥損傷，且小檗堿(BBR)已作為安全性良好的非處方藥廣泛應(yīng)用，這一發(fā)現(xiàn)具有重要的潛在轉(zhuǎn)化價(jià)值。

1. BBR降低腦血管損傷，保護(hù)大腦功能免受高血糖腦病損害

• 利用fMOST對(duì)2DEK小鼠腦血管進(jìn)行3D超微結(jié)構(gòu)成像

• 利用fMOST對(duì)2DEK小鼠腦血管進(jìn)行評(píng)估

• BBR改善了2DEK小鼠的腦功能，減輕了海馬體炎癥損傷和腸道滲漏

• BBR提高了2DEK小鼠大腦中緊密連接蛋白的表達(dá)，降低了Gal-3的水平，且FMT(糞菌移植) 改善了其腦功能

2.BBR通過調(diào)節(jié)腸道微生物群代謝物δ-VB、短鏈脂肪酸（SCFA）和LPS的產(chǎn)生來改善DE

• 在門水平上，BBR增加了擬桿菌門的比例并抑制了變形菌門的過度生長
• 在屬水平上，擬桿菌屬（Bacteroides）、異頭菇屬（Allobaculum）和阿克曼西亞屬（Akkermansia），在BBR處理后更加豐富，這些屬與短鏈脂肪酸的合成密切相關(guān)；Escherichia-Shigella、Klebsiella 和 Citrobacter，數(shù)量較少，這些屬與LPS的生產(chǎn)密切相關(guān)

• BBR和FMT都顯著抑制了δ-VB的產(chǎn)生

3.腸道菌群的δ-VB調(diào)節(jié)腦微血管系統(tǒng)中的TLR-4/MyD88/NF-κB通路

T2D繼發(fā)性疾病的發(fā)病機(jī)制常涉及高血糖誘導(dǎo)的器官血管慢性炎癥，DE即為一例。本研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群穩(wěn)態(tài)與血管狀態(tài)相關(guān)，至少在大腦中如此。腸道δ-VB可能是腸道與血管之間的化學(xué)聯(lián)系，它能入血激活TLR-4/MyD88/NF-κB通路，引發(fā)腦血管炎癥。口服BBR可下調(diào)腸道菌群中δ-VB的產(chǎn)生，并抑制腦微血管的TLR-4/MyD88/NF-κB炎癥通路，從而改善DE。鑒于T2D是一種全身性疾病，其繼發(fā)性疾病如DE的最佳藥物治療應(yīng)包括降低血糖和抑制血管炎癥。BBR已被成功用于降低血糖，有望成為治療DE的理想藥物。