前言

駱清銘院士和龔輝教授帶領(lǐng)MOST團隊發(fā)明的顯微光學切片斷層成像系列技術(shù)（MOST/fMOST）作為介觀尺度最精準的三維完整器官成像技術(shù)，已在神經(jīng)機制、腦疾病、心腦血管疾病以及藥理毒理等科學前沿領(lǐng)域研究中發(fā)揮重要作用，并帶動了相關(guān)標記技術(shù)和大數(shù)據(jù)處理和解析技術(shù)的發(fā)展。

文章題目：Long-range inputome of prefrontal GABAergic interneurons in the Alzheimer’s disease mouse

發(fā)表時間：2025年1月17日

發(fā)表期刊：Alzheimers & Dementia

研究團隊：海南大學生物醫(yī)學工程學院、華中科技大學蘇州腦信息研究所、華中科技大學武漢光電國家實驗室李向?qū)幒妄忀x教授團隊

阿爾茲海默癥（AD）是最常見的神經(jīng)退行性疾病，其特征是β淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊沉積和tau蛋白磷酸化形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。隨著阿爾茲海默癥的發(fā)展，出現(xiàn)神經(jīng)功能衰退、神經(jīng)元丟失、樹突減少、軸突變性以及突觸丟失。內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）的GABA能神經(jīng)元在維持皮質(zhì)興奮-抑制平衡中起關(guān)鍵作用。以往的研究主要集中在局部環(huán)路的變化及其潛在的分子機制上，對 mPFC GABA 能神經(jīng)元長程輸入連接模式在AD不同階段的變化了解較少。

2025年1月17日，海南大學生物醫(yī)學工程學院、華中科技大學蘇州腦信息研究所、華中科技大學武漢光電國家實驗室李向?qū)幒妄忀x教授團隊在Alzheimers & Dementia期刊在線發(fā)表了題為“Long-range inputome of prefrontal GABAergic interneurons in the Alzheimer’s disease mouse“的研究工作，利用狂犬病毒示蹤和fMOST成像技術(shù)，繪制了AD小鼠mPFC全腦的單突觸輸入圖譜，揭示了病理過程中GABA能神經(jīng)元遠程輸入環(huán)路的退化過程。利用fMOST三維成像對mPFC輸入進行系統(tǒng)定量統(tǒng)計和輸入神經(jīng)元的軸突、樹突進行精細結(jié)構(gòu)分析，為進一步研究AD的神經(jīng)病理發(fā)生發(fā)展和AD早期的精準治療提供科學依據(jù)。

1研究結(jié)果

為解析正常和不同病理階段AD小鼠mPFC中GABA能神經(jīng)元的輸入差異，在PV-Cre/SOM-Cre/5×FADPV-Cre/SOM-Cre的小鼠mPFC中的前邊緣皮層（PL）先后注射AAV和RV-eGFP病毒，并通過fMOST技術(shù)獲取了向PL進行單突觸輸入的神經(jīng)元三維全腦數(shù)據(jù)集（n=27只小鼠）。對全腦的輸入神經(jīng)元進行計數(shù)和可視化，發(fā)現(xiàn)AD不同病理階段的小鼠與WT小鼠類似，在注射同側(cè)半腦的皮層、海馬、丘腦和基底前腦中都檢測到了大量的輸入神經(jīng)元。而后進一步研究了WT和5×FAD小鼠之間PL腦區(qū)PV+和SOM+神經(jīng)元強輸入腦區(qū)的連接性差異。

通過對皮層中的輸入神經(jīng)元進行解析，研究人員發(fā)現(xiàn)，AD 小鼠和 WT 小鼠的 PV + 與 SOM + 神經(jīng)元分布模式并無差異。但在對輸入神經(jīng)元軸突近端或遠端的精細結(jié)構(gòu)進行深入解析時發(fā)現(xiàn)，僅在 AD 小鼠中出現(xiàn)了近端軸突顯著增大、遠端軸突方向改變以及樹突分支減少等情況。輸入神經(jīng)元精細結(jié)構(gòu)上的這些退化可能阻礙了向mPFC腦區(qū)的信息傳遞和物質(zhì)運輸。

海馬-內(nèi)側(cè)前額葉回路在認知和記憶鞏固中起關(guān)鍵作用。通過解析海馬中向PL輸入神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)，這些神經(jīng)元主要位于CA1的深層錐體層。對比分析發(fā)現(xiàn)，在AD的早期階段，PL中的PV+神經(jīng)元接收CA1和Pros輸入顯著減少，同時對神經(jīng)元的精細結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)，AD小鼠CA1輸入神經(jīng)元近端軸突膨大，9月齡5×FADPV-Cre小鼠的CA1輸入神經(jīng)元樹突復雜程度隨AD發(fā)展而降低。

基底前腦的MS、NDB和SI腦區(qū)向mPFC的投射是維持認知功能的關(guān)鍵。通過量化基底前腦的輸入神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)PV+和SOM+神經(jīng)元在不同月齡AD和WT小鼠輸入數(shù)量比例沒有差異。但AD小鼠中MS/VDB 輸入神經(jīng)元的空間分布發(fā)生改變，更多地集中在MS/VDB的中間和外側(cè)區(qū)域。同時對WT和AD小鼠的ChAT+神經(jīng)元數(shù)量進行了統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)4月齡和9月齡小鼠的平均ChAT+神經(jīng)元數(shù)量顯著下降,表明在AD中，輸入到PL的ChAT+輸入神經(jīng)元優(yōu)先受到影響。

通過解析丘腦中的輸入神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)，內(nèi)側(cè)丘腦(MD)和前內(nèi)側(cè)核(AM)為PV+和SOM+神經(jīng)元主要輸入。且隨著小鼠的衰老，無論AD還是WT，PL腦區(qū)PV+神經(jīng)元的AM和MD輸入逐漸增加。同時發(fā)現(xiàn)AD小鼠，AM和MD輸入神經(jīng)元附近觀察到近端軸突增大。

2全文總結(jié)

本研究發(fā)現(xiàn)AD中全腦對SOM+神經(jīng)元的輸入細胞比例相對穩(wěn)定，而在病理早期，基底前腦和海馬對PV+神經(jīng)元的輸入細胞比例顯著減少。在皮層和海馬中觀察到輸入神經(jīng)元的樹突形態(tài)退化改變。在每只AD動物的皮層和海馬中均觀察到輸入神經(jīng)元的軸突退化。

在本研究中，提供了一個全腦3D數(shù)據(jù)集，繪制了AD小鼠中前邊緣皮層（PL）PV+和SOM+神經(jīng)元的輸入神經(jīng)元的分布、形態(tài)和結(jié)構(gòu)特征。此外，還闡明了mPFC長程輸入環(huán)路中在胞體、樹突和軸突上的退化模式。研究為AD早期的診斷和檢測及相關(guān)病理特征提供了寶貴的見解。為促進早期AD的治療方案提供科學依據(jù)。

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原文鏈接：https://doi.org/10.1002/alz.145