Nat Neurosci：興奮性小腦核-橄欖核環(huán)路調(diào)控小腦運動控制的輸出
2023-12-15
前言
駱清銘院士和龔輝教授帶領(lǐng)MOST團(tuán)隊發(fā)明的顯微光學(xué)切片斷層成像系列技術(shù)（MOST/fMOST）作為介觀尺度最精準(zhǔn)的三維完整器官成像技術(shù)，已在神經(jīng)機制、腦疾病、心腦血管疾病以及藥理毒理等科學(xué)前沿領(lǐng)域研究中發(fā)揮重要作用，并帶動了相關(guān)標(biāo)記技術(shù)和大數(shù)據(jù)處理和解析技術(shù)的發(fā)展。
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文章題目：Excitatory nucleo-olivary pathway shapes cerebellar outputs for motor control
發(fā)表時間：2023-07-20
發(fā)表期刊：Nature Neuroscience
研究團(tuán)隊：荷蘭鹿特丹伊拉斯姆斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心高振宇教授團(tuán)隊、華中科技大學(xué)武漢光電國家研究中心龔輝教授團(tuán)隊
2023年7月20日，荷蘭鹿特丹伊拉斯姆斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心高振宇教授團(tuán)隊和華中科技大學(xué)武漢光電國家研究中心龔輝教授團(tuán)隊合作在國際知名期刊Nature Neuroscience在線發(fā)表題為“Excitatory nucleo-olivary pathway shapes cerebellar outputs for motor control”的研究論文。該論文揭示了小腦核-橄欖核（nucleo-olivary）環(huán)路能夠?qū)焖龠\動進(jìn)行協(xié)調(diào)。激活興奮性小腦核-橄欖核環(huán)路能夠誘導(dǎo)浦肯野細(xì)胞產(chǎn)生即時的反饋的復(fù)雜尖峰信號（complex spike, CS）進(jìn)行輸出。
研究團(tuán)隊運用解剖示蹤技術(shù)顯示了從興奮性小腦核-橄欖核神經(jīng)元廣泛地并行投射到下游運動區(qū)，支持小腦內(nèi)運動輸出和內(nèi)部反饋信號的整合。這條環(huán)路能夠調(diào)控小鼠的快速眼動和頭部運動，同時能夠通過強大的內(nèi)部反饋機制限制運動的幅度和速度。該項研究挑戰(zhàn)了長期以來關(guān)于小腦通過抑制下橄欖核的理論，并為小腦調(diào)控高速運動提供了嶄新的環(huán)路機制。
01 鑒定小腦核-橄欖核功能性解剖環(huán)路
過往研究顯示，內(nèi)側(cè)小腦核（cerebellar nucleus, CN；又名：頂核, fastigial nucleus, FN）對尾內(nèi)側(cè)副橄欖核（caudal medial accessory olive, cMAO）有密集的投射。為了鑒定這條腦核-橄欖核（FN-IO）環(huán)路的解剖學(xué)和功能學(xué)性質(zhì)，該研究團(tuán)隊運用病毒示蹤的方法，在VGluT2-Cre或Gad2-Cre小鼠的FN注射AAV9-FLEX-tdTomato，在下游cMAO觀察來自FN的谷氨酸能或GABA能軸突末梢。結(jié)果顯示，興奮性神經(jīng)元的投射主要集中在cMAO的內(nèi)側(cè)（稱為mcMAO），而抑制性神經(jīng)元的投射則主要位于cMAO的外部區(qū)域（稱為lcMAO）。進(jìn)一步免疫組化、免疫電鏡、電生理實驗也證實了上述結(jié)論。
FN中興奮性和抑制性投射至cMAO神經(jīng)元的區(qū)域化分布表明，這些FN神經(jīng)元可能受特定的小腦皮質(zhì)區(qū)域支配，從而形成離散的FN-IO-小腦皮質(zhì)功能模塊。為了驗證這一猜想，研究團(tuán)隊運用狂犬病毒逆追策略，發(fā)現(xiàn)投射至興奮性或抑制性FN-IO 的浦肯野細(xì)胞主要見于后頂葉小葉IX和X；而將投射到興奮性FN-IO和抑制性FNI-IO神經(jīng)元的浦肯野細(xì)胞群體疊加，小腦皮層顯示出大量解剖學(xué)分離的分區(qū)。進(jìn)一步病毒示蹤策略提示，FN-IO-小腦皮質(zhì)可以形成閉環(huán)的神經(jīng)環(huán)路。
02 興奮性FN-IO-小腦皮質(zhì)環(huán)路調(diào)控CS
由于興奮性FN-IO環(huán)路對IO神經(jīng)元和CS形成的影響尚不清楚，因此該研究團(tuán)隊通過在清醒的小鼠上光遺傳激活mcMAO中的浦肯野纖維軸突，發(fā)現(xiàn)驅(qū)動了小腦蚓葉V–VIII中CS的形成。先前研究報道，浦肯野細(xì)胞可以雙向調(diào)節(jié)其簡單尖峰放電（simple spike, SS），進(jìn)而改變CN的輸出。因此，研究團(tuán)隊進(jìn)一步通過光遺傳、藥理學(xué)實驗驗證了浦肯野細(xì)胞的SS能夠通過興奮性FN-IO-小腦皮質(zhì)環(huán)路調(diào)節(jié)反饋CS活動。
03 興奮性FN-IO-小腦皮質(zhì)環(huán)路參與運動控制
接著為了探究該興奮性小腦核-橄欖核環(huán)路的功能特性，該研究團(tuán)隊運用病毒示蹤，并進(jìn)一步結(jié)合稀疏標(biāo)記及fMOST成像技術(shù)以單突觸分辨率描繪了興奮性FN-IO神經(jīng)元的全腦投射，14根單突觸的神經(jīng)元追蹤結(jié)果顯示出興奮性FN-IO神經(jīng)元分別投射至運動相關(guān)腦區(qū)及含中腦和丘腦在內(nèi)的非運動腦區(qū)，參與不同的運動和非運動功能。
興奮性FN-IO神經(jīng)元投射至腦橋尾側(cè)網(wǎng)狀核（pontine reticular nucleus, PRNr）、巨細(xì)胞網(wǎng)狀核（gigantocellular reticular nucleus, GRN）和脊髓，這提示它們可能參與了快速眼動和頭頸部運動。為了驗證這一點，研究人員通過光遺傳激活了興奮性FN-IO神經(jīng)元，短暫地監(jiān)測到了固定頭部的小鼠的眼球朝向鼻部方向的快速運動和上半身向?qū)?cè)的快速轉(zhuǎn)向。
那么反饋CS對興奮性FN-IO驅(qū)動的運動的作用是什么？于是研究團(tuán)隊激活了興奮性FN-IO神經(jīng)元，并抑制了mcMAO神經(jīng)元，阻斷了浦肯野細(xì)胞中的興奮性FN-IO驅(qū)動的反饋CS，行為學(xué)上小鼠出現(xiàn)過度的快速眼動和上半身運動，說明興奮性FN-IO環(huán)路能夠調(diào)節(jié)運動的幅度和速度。
該研究團(tuán)隊證明興奮性FN-IO環(huán)路，驅(qū)動了浦肯野細(xì)胞中的CS，并形成了控制快速運動的小腦運動輸出，通過限制運動的幅度和角度實現(xiàn)較高的運動時空精度。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41593-023-01387-4
參考文獻(xiàn)
Wang, X., Liu, Z., Angelov, M. et al. Excitatory nucleo-olivary pathway shapes cerebellar outputs for motor control. Nat Neurosci 26, 1394–1406 (2023)
2023
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12-15
所屬分類：
沃億展會
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